miércoles, 8 de abril de 2015

IMPACTO DEL AVANCE DE LA EDAD SOBRE LA FERTILIDAD por el Dr Jorge Ramirez

La fecundidad es inversamente proporcional a la edad en la mujer. La tendencia general especialmente en los Estados Unidos de diferir y posponer el embarazo ha facilitado el aumento en el número de pacientes infertiles. Un tercio de las mujeres que posponen su embarazo para mediados o finales de los 30 tendrá un problema de infertilidad y el 50% de los que los mayores de 40 años requerirán ayuda medica para concebir (1).

En estrecha relación con el avance de le edad femenina aparecen con mas frecuencia la endometriosis, miomatosis, patología tubarica de origen infeccioso y una mayor exposición a factores ambientales lesivos, que pueden afectar el potencial reproductivo. A pesar de conocer de la disminución de la frecuencia de las relaciones sexuales en parejas  mayores, muchos estudios han demostrado que la fecundidad de la mujer disminuye con la edad aun teniendo en cuenta ese factor.

En 1979 Mayaux y colaboradores realizan un estudio en Francia sobre pacientes que reciben inseminación con semen de donante, encontrando que la tasa de embarazo en relacion con la edad femenina fue del 74% para menores de 31 anos, 62% para las de 31 a 35 anos y 54% en mayores de 35 en seis meses de tratamiento(2) y donde desde luego la frecuencia de las relaciones sexuales no tiene influencia.  En 1991 Maroulis publica sus investigaciones donde encuentra una clara relacion entra la disminución de la fertilidad femenina con el paso de la edad y un aumento en las tasas de aborto, especialmente despues de los 35 y dramáticamente despues de los 40 anos(3).

Es muy frecuente en nuestro país tener pacientes que acuden a la consulta de infertilidad cerca de los 40 anos y es por eso que debemos considerar la evidencia señalada. Los dos factores definitivos para determinar la fertilidad femenina son la vitalidad y normalidad ovárica y uterina. La calidad de los oocitos y la función ovárica declinan con la edad y  en estudios de Nelson y colaboradores se ha demostrado la relación entre el patrón menstrual y la reserva ovárica(4) hasta el punto que analizando especimenes de ooforectomia las mujeres de patrón menstrual regular tuvieron diez veces mas folículos que las de irregularidad menstrual.

El impacto de la edad sobre el útero es todavía motivo de controversia de los investigadores, sin embargo es evidente la relación entre la normalidad endocrina necesaria para mantener un embarazo y su compromiso con la edad avanzada: hecho que ha motivado el implemento de la suplencia fisiológica de estradiol y progesterona en pacientes mayores en cuyo tratamiento se incluye el uso de ovulo donante. En USA, en la actualidad una de cada cinco mujeres ha tenido su primer hijo despues de los 35 anos. En la mayoría de las mujeres la fertilidad empieza a declinar a los 30 anos y se reduce dramáticamente a los 40.

Los diez anos  que preceden la menopausia, se asocian con una reducción marcada de la reserva ovárica y de la fertilidad. Una mujer de 40 anos puede continuar con regularidad menstrual y ciclos bifásicos que reflejen actividad lútea pero la posibilidad de embarazo esta severamente afectada(5) en directa relación con un incremento marcado de atresia folicular(6). A los 37 anos la tasa de atresia folicular se duplica y aun con fertilización in vitro la tasa de implantación y de embarazo disminuyen radicalmente(7,8) La edad oocitaria parece afectar importantemente la implantación embrionaria de forma que los 40 anos se reduce a la mitad aunque la capacidad de ser fertilizados se encuentre aparentemente conservada(9.10, 34). 

Aun cuando la mujer de edad avanzada pueda concebir, el proceso de envejecimiento afecta la viabilidad de su embrión. El incremento de la edad materna cursa con un aumento  del riesgo para aborto espontaneo, falla implantatoria y clivaje deficiente. La tasa de aborto que es del 10% para las menores de 30 anos sube al 34% en las cercanas a 40.

Varios mecanismos se han sugerido para dichos efectos del envejecimiento:  Componentes del ooplasma que llevan al desarrollo del estadio de cuatro células y el huso meiotico son frecuentemente alterados con la vejez ovular(11). Se conoce de la importancia de una adecuada separación del huso meiotico durante la ovulación para la generación de un ovulo con la ploidia normal. Luego de los 30 anos en comparación a los 24 a 29 anos la probabilidad de surgir un feto aneuploide es 5% mayor y de 36 a 39 anos 10% mas (12).

Estudios adicionales en reproducción asistida han demostrado que en las mujeres mayores se obtienen embriones con cinco veces presencia de aneuploidias(13). La mas común de ellas es la trisomia 21, que se presenta en uno de cada 800 nacidos vivos y que Antonarakis atribuye en un 91% a error de origen meiotico materno, 5% meiotico paterno y 4% de origen mitotico(14).

Las mujeres mayores tienen mayor tendencia a tener gemelos dicigòticos, debido a que mas folículos entran a fase de crecimiento y sobreviven con una depleción de los folículos residuales(5) Los altos niveles de FSH encontrados en ellas, sirven para reclutar mas folículos primordiales a expensas de agotar el pool folicular y acercar la mujer mas rápido a la menopausia(4).

Una publicación reciente del grupo de Control y Prevención de Enfermedades(CDC) de los Estados Unidos, se analiza el registro de tratamientos para Infertilidad durante el 2002 de 391 de las 428 clínicas de fertilidad en las que se obtuvo 45.751 nacimientos en 115.392 procedimientos de Reproducción Asistida, mostrando un incremento sobre las cifras del 2201 en que se realizaron 107.758. La tasa de éxito por ciclo de Reproducción Asistida entendida como un procedimiento en que óvulos y espermatozoides son manejados en el laboratorio, fue del 35%, comparada con la obtenida en 1996 que fue del 28%.

Lo interesante del análisis radica en que el 37% de las pacientes tratadas con Reproducción Asistida tenían menos de 35 anos lograron un nacido vivo, la cifra para el rango de 35 a 37 años descendió al 31%, 21% para las de entre 38 y 40 años, 11% las de entre 41 y 42 y solo 4% para las mayores de 42. No obstante cuando se usaron óvulos de donante, la edad tuvo muy poca significancia y las tasas de éxito promediaron el 50%. Los autores resaltaron los mejores resultados en palos mejores resultados entre los 20 y 30 anos y una marcada disminución a partir de mediados de los 30 señalando una definitiva relación entre los resultados exitosos de la Reproducción Asistida y la edad(1).

Reserva Ovárica: Varias pruebas se han sugerido para evaluar la reserva ovárica. Un resultado anormal sugiere un detrimento del perfil reproductivo, mientras que el normal no es concluyente. La medición de FSH y Estradiol en el día 3, cuando el pool folicular esta depletado los foliculos residuales son incapaces de producir suficiente Inhibina para frenar la FSH por lo que un valor en la FSH mayor de 10 mIU/ml se interpreta como  anormal y respecto al Estradiol si es mayor de 80pg/ml refleja una foliculogenesis rápida y anticipada propia de la mujer en fase de envejecimiento ovárico.

En cuanto al la prueba de clomifeno se administran 100mg diarios desde el día 5 al 9 del ciclo y se comparan los niveles de FSH obtenidos en el día 3 con los del día 10 y la elevación en sus valores se considera positivo y resultado de una reserva disminuida con mal pronostico para la estimulación ovárica con un 85% de no respuesta. De 100 pacientes con FSH anormal en el día 10 en un test de clomifeno solo 40 tienen un valor anormal de FSH en el día 3. Aunque mujeres de 40 años o mas presenten una respuesta normal en el test de clomifeno, su capacidad de concebir esta seriamente afectada por la reducción en calidad de su óvulos.

Recientemente se ha postulado determinar la reserva ovárica realizando una evaluación ecográfica al inicio del ciclo de la cantidad de folículos antrales menores de 10 mm en ambos ovarios y del volumen ovárico dado de medir en tres dimensiones le ovario y multiplicarlo por 0.52. El resultado combinado de estas determinaciones da un rango entre 4 y 10 para predecir una buena respuesta a la hiperestimulación ovárica(15,16)

Factores adicionales: Ya habíamos anotado la mayor frecuencia en la mujer mayor de miomatosis uterina, que directamente puede afectar la implantación así como el endometrio se hace menos menos receptivo a ella(17). De otra parte los cambios sobre los niveles de estradiol y progesterona placentarios son importantes luego de los 40 anos(18), por lo que utilizan con frecuencia suplencia fisiológica de los mismos especialmente en casos de donación de óvulos.

Es bien conocido el aumento en la morbilidad y mortalidad materna con la edad, mayor frecuencia de diabetes, preeclampsia y tromboflebitis se presenta luego de los 40 años, edad en que se aplica predominantemente la donación de óvulos, allí no se puede inferir envejecimiento ovular aun mas se debe valorar la consecuencia de un embarazo múltiple por estos procedimientos sobre la  posibilidad de la aparición de diabetes gestacional e hipertensión(19) así como la mayor probabilidad de muerte fetal en pacientes de edad avanzada como resultado de complicaciones maternas.

Con el mayor uso del diagnostico genético preimplantaciòn en donde una blastómera del embrión temprano es removida mediante micromanipulación y su contenido de DNA es estudiado mediante lisis celular, aislamento y fijación: se estudian frecuentemente mediante hibridizaciòn in situ fluorescente(FISH) los embriones obtenidos en pacientes mayores de 35 anos que presentan con mas frecuencia las aneuploidias y asi transferir aquelos que no las posean mejorando el pronostico gestacional, con menores tasas de aborto de origen genético y mayor numero de nacidos vivos(17).

Donación de óvulos: Definitivamente la donación de óvulos se recomienda en pacientes de pobre reserva ovárica y buena salud general, de donantes jóvenes cerca de los 25 años en donde no se esperan mayores tasas de aborto o anomalias cromosomicas de origen ovular, teniendo en consideración que cuando las receptoras estan por encima de los 50 anos, si ocurre una reducción en la implantacion, embarazo y parto a termino. Siempre debe tambien considerarse la opcion de la adopción, luego de un análisis psicológico, social y legal.

Fertilidad Masculina y Edad: La evidencia que sugiere una disminución de la fertilidad en el hombre con la edad es mas limitada. En 1998, la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva bajo la edad para donantes a los 40 anos, sin una razon científica de peso, solo consenso de la Sociedad.

De la dinamica testicular se conoce que en la pubertad, 30 divisiones celulares conducen a la presencia de un gran pool de espermatogonias indifrenciadas, que continuan dividiéndose a ritmo de 23 divisiones por ano. Un hombre de 20 anos tiene 200 divisones y uno de 45, 770 divisiones con la consecuente mayor frecuencia de oportunidades de errores de replicación con la edad(20, 35).

Transtornos Bipolares se vieron en fuerte asociación con edad paterna avanzada , seguida de hiperactividad, autismo and desórdenes psicóticos(36).

Edad paterna avanzada considerada como la mayor de 45 anos, esta asociada con nuevos desordenes autosomicos-dominantes como la acondroplasia, poliposis del colon, Síndrome de Marfan, Retinitis pigmentaria, Síndrome de Alpert, osteogenesis imperfecta y nevus basal. 

Defectos geneticos: Un grupo de investigadores encontro un 13.6% de dano cromosomico en espermatozoides de hombres mayores de 44 anos comparados con solo 2.8% de hombres entre 20 y 24(21). En contraste otros estudios encontraron baja edad paterna asociada  con Síndrome de Down, trisomia 22, defectos cardiacos congenitos, hipospadias, defectos de tubo neural, paladar hendido, agenesia renal y varias clases de cancer(27,29) sin embargo son hallazgos sin mecanismos conocidos ni asociación especifica.

Varios grupos han encontrado un leve incremento en disomias de los cromosomas 1, 14, 21 y 22 relacionados con edad avanzada(25), tambien disomias de los cromosomas sexuales principalmente YY(22,24). Sartorelli y colegas han encontrado disomia del cromosoma 3 en siete casos entre 59 y 74 anos comparado con cinco contorles entre 23 y 39(26). Aunque bajo el rigor estadístico son numeros pequenos y pocas conclusiones clinicas, los datos son interesantes pues tambien se ha señalado una relacion entre edad paterna avanzada y aumento en el riesgo de esquizofrenia en la descendencia de 1,4 por cada decada del padre(30).

Haidl y colegas encontraron una disminucion en la motilidad espermatica en hombres de 45 a 69 anos, comparada con menores de 35(31), aunque pueda todavía mantenerse parámetros dentro de limites normales y ninguna diferencia en la morfología.

Respecto a los niveles hormonales, la FSH y LH basales se incrementar un poco entre los 40 y 70 anos, con una gran variación luego de esta edad.  En el envejecimiento masculino si parece presentarse una disminución en la capacidad de resrva endocrina de las Celulas de Leydig. Entre los 45 y 69 anos se puede ver elevación en los niveles de FSH en comparación con los menores de 35 sin salirse de los rangos normales(31). En general se observa una disminución en los niveles sericos de testosterona en los hombres mayores con un incremento en la proteina transportadora(SEP), sin conocerse una relacion directa entre esta disminución y una reducción en la espermatogenesis(33)

Jorge A. Ramírez G.  M.D.
Medico U. Nacional. Ginecología-Obstetricia e Infertilidad U. Texas , Houston. Miembro de la Texas Association of Obstetricians and Gynecologist


REFERENCIAS:

1.- Horsey K. – IVF sussess rates from US show age is all important. BioNews 01/13, 2005.
2.-  Mayaux MJ et al, Female fecundity as a function of age: results of artificial insemination in 2193 nilliparous women with azoospermic husbands. N. Engl J Med. 1982; 306: 404,406.
3.- Maroullis GB. Effect of aging on fertility and pregnancy. Sem Reprod Endocrinol, 1991.
4.- Nelson JF et al, Follicular depletion during the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65, 1231-1237.
5.- te Velde ER, Scheffer GJ et al, Developmental and endocrine aspects of normal ovarian aging. Mol Cell Endocrinol 1998, 145: 67-73.
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Progress Educational Trust, 6 September 2010.
35.- Father's age strongest predictor of genetic mutations - Helen Brooks Progress Educational Trust - 06 September 2012.
36.- Children of older men have greater risk of mental illness, Barbara Czub, 07 March 2014 –IVF News.



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